Ngay cả trước khi khái niệm miễn dịch được hình thành, nhiều thầy thuốc cổ đại đã miêu tả những cơ quan mà về sau người ta chứng minh được là thuộc hệ miễn dịch. Các cơ quan chính của hệ miễn dịch gồm tuyến ức, lách, tủy xương, các mạch lympho, hạch lympho và các mô lympho thứ cấp (như các hạch amiđan, V.A.) và da. Các cơ quan chính, tuyến ức và lách, đã được nghiên cứu đơn thuần về mặt mô học qua các tử thiết. Ngoài ra, có thể dùng phẫu thuật lấy ra các hạch lymho và một số mô lympho thứ cấp để nghiên cứu khi bệnh nhân còn sống (sinh thiết).

Nhiều tế bào thuộc hệ miễn dịch không liên kết với một cơ quan đặc biệt nào, mà chỉ tập trung hoặc lưu chuyển giữa nhiều mô trong khắp cơ thể.